目录

《探针资本_抗肾小球基底膜病》

一、抗GBM病的发病机制

1、抗体的形成和特异性

2、自身反应性T细胞

3、环境触发因素

4、遗传易感性

二、抗GBM病的临床表现

1、典型表现概述

2、肾脏表现

3、肺部表现

4、其他临床变异

三、抗GBM病的诊断

1、临床怀疑抗GBM病

2、建立诊断

四、抗GBM病的治疗

1、血浆置换术

2、免疫抑制疗法

3、治疗时长

4、 新的治疗方法和实验室研究

五、抗GBM病的预后

1、抗GBM病的整体预后

2、抗GBM病的复发情况

前言

抗肾小球基底膜病是一种自身免疫性肾脏病，该病产生针对肾小球基底膜（GBM）和肺泡基底膜（ABM）固有抗原IV型胶原的循环抗体，导致快速进行性的（急进性）肾小球肾炎，并且可伴有肺泡出血。肾脏病理表现可见肾小球新月体形成，免疫荧光染色可见沿肾小球基底膜出现线条样沉积。该病是一种罕见的疾病，每年每百万人口中有1-2例发病。该病的发病年龄呈双峰分布，在三十岁左右首次出现高峰，男性患病率较高，并且经常观察到肺部受累；第二个高峰出现在60岁左右，与肺部症状相关的频率较低。总体上男女发病比例相当。在过去的几十年中，通过血浆置换和免疫抑制的联合治疗以去除致病性自身抗体，可以显著改善肾脏的预后和存活率。如果未接受及时治疗，患者会迅速发展到终末期肾衰竭，约有一半患者会永久性丧失肾功能。

一项在抗GBM病领域中非常重要的研究表明，将循环血液中或结合于肾脏内的自身抗体从抗GBM病患者被动转移至猴子，会产生严重的肾小球肾炎，这提供了抗体本身可引起自身免疫疾病的第一个证据。随后对抗原的进一步研究确定了IV型胶原中α3链的非胶原区1（NC1）结构域是肾小球和肺泡基底膜中病原性自身抗体的靶标。此外，在与人类抗GBM病极为相似的动物模型中，将重组α3NC1蛋白用于免疫，可诱导严重的蛋白尿和肾小球肾炎。这些发现共同表明了抗GBM病中自身抗原和致病性自身抗体之间存在直接的因果关系。在过去的半个世纪的研究中，该病已成为一种模型疾病，用于探索自身免疫疾病的机制。

一、抗GBM病的发病机制

目前普遍认为，抗GBM病的发生是在易感的遗传背景基础上，通过环境、感染、抗原暴露等诱因（“二次打击”）破坏免疫耐受，激活抗原特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞，产生大量自身抗体并沉积于基底膜上，诱发后续组织损伤。

1、抗体的形成和特异性

抗GBM疾病是由针对肾小球基底膜（GBM）固有抗原的循环抗体引起的。这些抗体具有以下特性：

1）特异性：抗GBM抗体的主要靶标是IV型胶原蛋白α3链的NC1结构域，该区域有两个主要的构象性B细胞表位以结合自身抗体，分别是Ea和Eb。在抗GBM病患者中，抗GBM抗体占循环免疫球蛋白G（IgG）的比例高达1％。

α3链的表达在肾小球和肺泡基底膜（ABM）中最高，肾小管基底膜（TBM）较低；在脉络丛，睾丸，耳蜗和视网膜中可检测到；而在许多其他组织（例如小肠，皮肤和胎盘）中几乎不存在。因此，IV型胶原α3链的分布具有组织特异性，从而自身抗体结合导致损伤的部位也具有对应的局限性。

2）抗体同种型：抗GBM抗体通常是IgG，主要有IgG1和IgG3亚类。也有罕见病例涉及免疫球蛋白A（IgA）和IgG4抗体。

3）克隆性：抗GBM抗体通常是多克隆抗体，源自多个独立的淋巴细胞，具有多种表位特异性。

抗GBM抗体的致病性已通过被动转移实验证明，其中从血浆中获得的抗体或从患有该疾病的患者的肾小球中洗脱的抗体在注入动物后会产生肾小球肾炎。这些抗体与GBM快速紧密结合的能力可能是这种疾病的典型暴发性基础。不同抗GBM抗体的致病性存在差异，目前已发现一些抗α3(IV)链抗体存在于无肾脏疾病的正常个体，这些个体中，抗GBM抗体的滴度和亲和力明显低于抗GBM疾病患者，并且具有不同的IgG亚类分布。由于这些自身抗体可以在所有研究的血清中发现，因此它们可能代表天然的自身抗体。

2、自身反应性T细胞

实验模型和临床研究表明，自身反应性T细胞可能参与了抗GBM病的发生和发展：

1）从抗GBM病患者中分离出的T细胞会对IV型胶原的α3链刺激产生反应，而患者体内调节性T细胞在自身免疫反应中发挥免疫调节作用。

2）在实验性自身免疫性肾小球肾炎中，Th1和Th17细胞均在肾小球新月体形成中发挥促进作用。给予抗CD8（CD8+T细胞的表面标志）单克隆抗体或抗CD154（T细胞活化的共刺激信号）抗体可以预防和/或治疗实验性新月形肾小球肾炎。与患者中观察结果类似的是，抵抗自身反应性T细胞影响的调节性T细胞可降低鼠类抗GBM肾炎的肾小球病变严重程度。

3）在动物实验模型中已鉴定出可诱导T细胞表位的抗GBM病。鼻腔给予一定剂量的致病抗原表位多肽可诱导粘膜耐受并免受疾病侵害。某些与该疾病的T细胞表位具有相似性的微生物肽能够诱导产生抗GBM抗体和严重的肾小球肾炎。与抗原α3(IV)中的优势肽互补的肽也可以通过独特型/抗独特型网络诱导实验性肾小球肾炎。

以上这些研究结果表明，自身反应性T细胞除了增强B细胞功能和抗体产生外，还可能在肾小球和肺泡损伤中具有直接的致病作用。有研究发现，正常的个体中已经存在潜在的针对该病抗原的自身反应性T细胞，表明原代T细胞对源自α3(IV)链的肽已经产生了反应。

3、环境触发因素

抗GBM病通常情况下诱因并不明确，可能与接触碳氢化合物、感染、或者发病之前已发生的肺和肾损伤有关，推测是由于组织损伤导致隐匿表位暴露，释放的自身抗原量增加从而打破免疫耐受。先天或者后天的免疫失调，也易于产生抗GBM抗体和抗GBM病。如果天然抗体通常参与清除此类碎片，则抗原释放的增加将触发抗体产量的增加，在免疫失调的情况下，抗体产量可能会不受控制。

4、遗传易感性

越来越多的证据表明，遗传因素会影响抗GBM疾病的易感性，DR15和DR4被认为是风险基因，DR1则是保护基因。在中国、日本以及欧美人群中已证实，约80%的抗GBM病患者携带参与编码抗原递呈中的关键分子——主要组织相容性复合体（MHC）II类分子的DR15基因。

对DR分子的β链进行更具体的分析发现，DR15和DR4共有一个特定的六氨基酸基序可以导致疾病易感性，该基序能与α3(IV)链上的短的致肾病序列相互作用。一项在转基因小鼠中的研究显示，DR15基因编码的MHC II类分子结合抗原多肽后更容易让T细胞往促炎性Th1细胞分化，而当该致肾病性多肽表位由保护性基因DR1编码的MHC分子递呈时，该抗原肽段会暴露出不同的氨基酸残基侧链，从而诱导了对α3(IV)链具有特异性的耐受的T调节细胞的分化，起到保护作用。因此在后续研究中，通过用药物封闭DR15转基因小鼠体内的DR15分子，可以抑制致病性抗原递呈，预防和治疗实验性抗GBM病。

二、抗GBM病的临床表现

1、典型表现概述

大多数（约90％）抗GBM病患者的临床特征都是急进性肾小球肾炎。25％至60％的患者伴有肺泡出血，一小部分患者出现孤立的肺部症状。患者可出现全身不适和体征，如全身乏力，体重减轻，发烧或关节痛，通常仅持续数周。

2、肾脏表现

相对急性的肾脏损伤，尿液分析可见蛋白尿和以红细胞变形为特征的肾沉积物 （包括棘细胞），白细胞，红细胞和颗粒状表皮。

3、肺部表现

肺部受累通常由肺泡出血组成，影响25％至60％的患者。肺部表现包括呼吸急促，咳嗽，有时咯血，胸片上出现肺浸润以及由于肺泡中存在血红蛋白而导致一氧化碳扩散能力增加。可能会出现铁缺乏性贫血，可能是由于长期的肺出血所致。

4、其他临床变异

包括合并抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎（双阳性抗GBM和ANCA抗体）的抗GBM病、与膜性肾病相关的抗GBM病、非典型抗GBM肾炎（有抗GBM抗体和线条样抗体沉积、无新月体）和IV型胶原缺陷的综合征（遗传性肾炎）患者。

三、抗GBM病的诊断

1、临床怀疑抗GBM病

任何表现出与急性或亚急性肾病综合征（例如血尿，蛋白尿，细胞铸型，肾功能不全）有关的临床症状和/或体征的患者都应怀疑抗GBM疾病的诊断， 特别是如果伴有快速进展和/或肺（肺泡）出血。仅存在肺泡出血的患者也应怀疑抗GBM疾病，因为在少数情况下，肺部疾病可能是主要的表现特征。除此之外，以下几种临床情况也应该引起怀疑：具有全身性疾病（例如全身乏力，体重减轻，发烧或关节痛）的患者，提示并发血管炎；患有肾病综合征且肾脏功能迅速下降的患者；患有蛋白尿，血尿或轻度肾功能不全的患者，在肾活检中出现肾小球基底膜上的线条样免疫球蛋白G（IgG）沉积；患有急性肾小球肾炎或移植失败的潜在综合征（遗传性肾炎）的肾脏移植受者。

2、建立诊断

怀疑患有抗GBM疾病的患者应接受诊断评估，以评估急性肾小球肾炎的可能原因。通常，该评估包括实验室检查以及许多患者的肾脏活检以获得明确的诊断。

抗GBM疾病的诊断需要在血清或肾脏中证明抗GBM抗体。除非有禁忌症，否则应进行肾脏活检，因为血清学检测的准确性是可变的。此外，肾脏活检可提供有关肾脏受累的活动和慢性的重要信息，可帮助指导治疗并排除肾小球肾炎的其他可能原因。

1）肾脏活检

除非有禁忌，否则对所有怀疑患有抗GBM疾病的患者应立即进行肾脏活检。但对于肺泡出血需要紧急治疗的患者，肾脏活检可能会延迟。抗GBM病患者的光学显微镜检查结果通常显示出新月体肾小球肾炎，而免疫荧光显微镜结果则显示沿肾小球毛细血管甚至是远端肾小管线性分布的IgG。

2）血清学检测

通常可以快速建立抗GBM疾病的诊断，使用直接酶联免疫测定(ELISA)的方法对血清进行抗GBM抗体的检测，或使用间接免疫荧光（较少使用）。两种方法都不是完全可靠的，因此除非有禁忌证，否则建议进行肾脏活检以明确诊断。

3）肺部研究

无需进行肺部研究即可确定抗GBM疾病的诊断；但是，一般来说，对于刚发作的咯血或呼吸困难的患者通常要进行胸片检查。抗GBM疾病和肺泡出血的患者在胸部X光平片上的发现是非特异性的，通常显示出新的斑片状或弥漫性混浊。在排除肺部受累之前，有必要进一步进行高分辨率的胸部计算机断层扫描（CT）扫描评估，该扫描特征在于显示出弥散性和双侧分布的毛玻璃或合并混浊。

3、鉴别诊断

抗GBM疾病的鉴别诊断包括与肺出血相关的急性肾小球肾炎的其他原因（即“肺肾综合征”）和其他肾脏疾病，如全身性血管炎、紫癜、混合性冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮等。仅凭临床特征难以完全区分这些疾病，通常需要进行血清学检查和肾脏活检以明确诊断。

四、抗GBM病的治疗

抗GBM病的治疗方法选择主要是密集的血浆置换联合泼尼松和环磷酰胺。血浆置换术可去除循环中已有的抗GBM抗体和其他炎症介质，而免疫抑制剂可最大程度地减少新抗体的产生。

1、血浆置换术

目前仅有一项随机试验评估了仅用泼尼松和环磷酰胺或血浆置换术治疗的17例患者的结局。治疗结束后，接受血浆置换的八名患者中有两人接受了透析，而仅接受免疫抑制的九名患者中有六名接受了透析。该研究得出的结论是，尽管血浆置换术可能会带来一些益处，但初次肾活检结果的新月体比例和血浆肌酐与预后有更强的相关性。无论采用何种疗法，肾小球新月体形成少于30％且血浆肌酐低于3 mg / dL（265 μmol / L）的患者预后良好，而新月体形成严重且血浆肌酐高于4 mg / dL（354 μmol / L）的患者预后较差。

在一项来自中国的包括221例抗GBM病患者的大型回顾性研究中，与接受糖皮质激素和环磷酰胺治疗的患者相比，进行了血浆置换，糖皮质激素和环磷酰胺联合治疗的患者存活率和肾脏存活率更高。尽管尚无确切的获益证据，但一般建议行血浆置换术治疗抗GBM病的患者。许多专家考虑了两个因素来证明此建议的合理性：1）开始进行血浆置换治疗后的发病率和死亡率与历史水平相比有所改善。2）单独使用免疫抑制剂的水平降低较慢，通过血浆置换快速去除抗GBM抗体可更好地改善疾病结局。

推荐的初始血浆置换方案为每天或隔天更换，一次4升，持续2至3周。通常以白蛋白作为替代液。但如果患者最近有肾活检或肺出血，则应在手术结束时用一到两升新鲜的冷冻血浆代替白蛋白，以逆转血浆置换引起的凝血因子耗竭。在两到三周的治疗方案结束时，应重新评估患者。如果患者病情好转，血清抗GBM抗体滴度明显下降，则可能不需要进一步的血浆置换。如果患者仍然患有活动性肺部疾病（例如咯血）或抗体滴度没有显著下降，则可能需要继续进行血浆置换。

2、免疫抑制疗法

血浆置换术必须伴有糖皮质激素和环磷酰胺。大多数患者每天接受脉冲甲基强的松龙（15-30mg/kg，在20分钟内静脉内最大剂量）三次，然后每日口服泼尼松（每天1 mg/kg，最高60-80 mg）/天），一旦出现缓解就可以逐渐减少。但有些患者已经接受口服糖皮质激素治疗，未进行静脉注射。口服环磷酰胺的初始剂量为每天2 mg/kg。有人建议60岁以上的患者每天的剂量不应超过100 mg，以限制药物毒性。这种积极的治疗方案是必要的，因为抗GBM抗体疾病可能是致命的，并且具有永久性肾衰竭的高风险。

拒绝接受治疗或因严重副作用而需要终止环磷酰胺的患者，可以接受利妥昔单抗治疗或接受霉酚酸酯治疗。一些报道的病例已证明使用这些药物成功治疗了抗GBM抗体病，但仍缺乏对照试验形式的证据。

3、治疗时长

最佳治疗时长目前仍未有公认结论。自发停止自身抗体形成可能需要6到9个月或更长时间。在缓解后，应使用低毒性泼尼松和硫唑嘌呤等毒性较小的药物进行维持治疗六至九个月。但多数患者大都成功接受了两到三周的血浆置换术、大约持续三个月的环磷酰胺和泼尼松治疗，以及随后的六到九个月逐渐减少的泼尼松治疗。

基于这些治疗结果和抗GBM病较低的复发风险，一些专家建议，如果定期监测抗GBM抗体滴度持续阴性，则治疗时间可能短至两到三个月。对于抗GBM患者，应每隔一到两周监测一次抗GBM抗体水平，直到两次均呈阴性。一般需要持续定期监测抗GBM抗体的水平达6个月，以确认维持缓解状态，或者在任何迹象表明存在复发的临床症状时随时进行缓解。如果存在抗GBM抗体阳性的复发性临床体征，应进行及时处理干预。

4、 新的治疗方法和实验室研究

一些数据表明，免疫吸附在抗GBM病中可能存在治疗效果，即使在依赖透析的患者中也是如此。在近期一例报道中，使用琼脂糖偶联的羊抗人IgG柱进行25个循环的免疫抑制和免疫吸附的组合使用可使肾功能恢复，肌酐浓度稳定在2 mg/dL（177μmol/L）。

一种来自化脓链球菌的蛋白酶IdeS能够切割IgG，因此可以切割降解致病性自身抗体。在临床应用中，目前报道了3例应用IdeS治疗难治性抗GBM病患者，患者的抗GBM抗体水平在IdeS干预后急剧下降，但遗憾的是患者最后均未脱离透析。

基础部分的疗法研究目前有针对减少B细胞活化、减少T细胞活化、抑制抗原递呈等多方面的探索，但离临床应用还有很长的距离。

五、抗GBM病的预后

1、抗GBM病的整体预后

考虑到抗GBM抗体疾病的自我局限性，在肾功能完好的第一年生存的患者通常情况良好。肾脏存活和患者的生存情况与就诊时肾脏损害的程度密切相关，即新月体比例和血肌酐水平。在就诊时无需透析的中重度疾病患者通常对治疗有反应，并在长期随访期间保持恢复的状态。相比之下，诊断疾病后需要立即透析的患者则较少能摆脱维持性透析的结局。

2、抗GBM病的复发情况

抗GBM病复发很少见，但目前数据不足以可靠地确定这种复发的频率。吸烟者或在其职业中接触过碳氢化合物的患者的复发率可能更高。建议所有患有抗GBM疾病的患者避免吸烟，并在相关时改变他们的环境。复发性疾病患者的结局，无论是ANCA阳性还是阴性，通常都优于抗GBM抗体疾病的最初表现。在这种情况下，诊断通常是明确的，从而可以迅速开始适当的治疗。

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